Вода очищенная, вода для инъекций, чистые среды: последние изменения в нормативных требованиях. Как успешно пройти инспекцию?

После 2019 года промежуточный тип «вода высокоочищенная» ушел в историю, и осталось два основных типа - вода очищенная и вода для инъекций. С удовлетворением можно отметить, что из российских фармстатей ушли требования по показателю рН, что ранее вызывало немало недоразумений из-за практической невозможности измерять рН в среде с низкой электропроводностью. На сегодняшний день требования рН к фармакопейной воде остаются только в Фармакопейных статьях Китая и Мексики.

Чистые носители

Чистые носители - это среды, которые прямо или опосредованно соприкасаются с продуктом. Питьевую воду не принято относить к чистым средам, но она может применяться в производстве фармацевтических субстанций. Кроме того, именно питьевая вода является сырьем для производства фармакопейной воды, а значит ее качество должно строго контролироваться. 

Согласно правилам GMP, сертификат соответствия для любого сырья никогда не должен приниматься без проверки. Поэтому фармацевтическому предприятию целесообразно периодически проверять соответствие питьевой воды нормативным требованиям. Такая проверка включает в себя отбор проб питьевой воды на производстве в одном или нескольких местах. Количество мест и частота отбора проб должны определяться на основе анализа риска. Если вода не соответствует нормам – должна устанавливаться доочистка с системой контроля. Даже если питьевая вода соответствует нормативным требованиям, нужно указывать на необходимость устанавливать предочистку перед основными стадиями производства воды фармакопейных стандартов. 

Доочистка позволяет снизить нагрузку на основное оборудование и периодичность сервиса. Правильное техническое обслуживание и эксплуатация оборудования предварительной очистки воды помогают обеспечить оптимальное функционирование системы в целом и снизить риски наступления негативных событий.

Очищенная вода используется на финишных стадиях производства парентеральных нестерильных препаратов. Она производится из питьевой воды с применением технологий обратного осмоса и/или электродеионизации. 

Вода для инъекций может применяться там, где есть требования по стерильности и/или апирогенности продукта. Поэтому основным отличием является наличие требования по апирогенности воды для инъекций, а также низкое содержание в ней микроорганизмов.

Вода для инъекций производится, как правило, из воды очищенной. Однако нормативно это закреплено только в Индийской и Китайской фармакопеях. Наиболее распространенным методом получения воды для инъекций является дистилляция, однако с 2017 года широко допущен холодный метод – его нет только в Китайской, бразильской и международной фармакопеях. То есть, китайская фармакопея является наиболее консервативной по отношению к воде для инъекций.

Чистые среды

Чистым паром, по определению, является пар, конденсат которого соответствует требованиям к воде для инъекций. В силу нахождения чистого пара в условиях постоянной стерильности допускается не контролировать его по микробиологическим показателям, однако требуется контролировать содержание в нем эндотоксинов. 

Чистый пар применяется для стерилизации продукта и материалов, реакторов и сборников, критичных емкостей. Значения сухости, насыщенности и содержания неконденсирующихся газов в чистом паре не является фармакопейными требованиями, однако это определено в стандарте EN 285 и в британском HTM cтандарте. Эти параметры иногда требуется контролировать на входе в автоклавы, для чего в проект стоит закладывать специальные экзокинетические узлы.

Сжатый воздух применяется на фармпроизводстве для подачи в камеры стерилизаторов, для компенсации давления при остывании после стерилизации в емкостях и трубопроводах, для передавливания продукта, для продувки и сушки оборудования после мойки, для подачи воздуха в ферментеры.

Сжатый воздух производится, как правило, на безмасляных компрессорах и классифицируется по ISO 8573, по содержанию масел, частиц и влаги. Класс воздуха определяется в каждом конкретном случае, так же как и необходимость установки фильтров и контроля содержания микроорганизмов. Даже если воздух не участвует в процессе и предназначен для подачи на управление, после отработки он может попасть в чистое классифицируемое помещение.

Технологические газы - кислород, азот, углекислый газ, также включены в перечень чистых сред. Они могут применяться, например, для защиты от окисления и в процессе ферментации. Если газы поступают в баллонах, то они должны проверяться столь же тщательно, как и любое другое сырье. В ходе анализа рисков рекомендуется оценить критическое качество газа, места установки и тип фильтров, материал трубопроводов, параметры, подлежащие контролю.

Воздух системы кондиционирования также формально можно отнести к чистым средам, однако традиционно эта система выделена в отдельный раздел.

Оценка рисков

Cоздание любой новой установки или модификация существующей должна начинаться с плана валидации и заканчиваться подробным сводным отчетом о валидации сопровождаемым матрицей прослеживаемости требований.

В ходе инспекции важно предъявить оценку рисков, объем валидации, протоколы квалификации оборудования, доказательство соответствия системы заранее установленным критериям, план отбора проб, наличие СОПов, программы обучения и тренингов.

В рамках контроля изменений необходимо контролировать не только изменения в оборудовании и технологическом процессе, но и изменения в документации, например, в СОПах.

Оценка риска должна основываться на научных знаниях и в конечном счете увязываться с защитой пациента. Оценка риска также должна проводиться согласно требованиям соответствующего документа ISPE Baseline: Том 7 - Производство фармацевтических продуктов с учетом рисков. Дается оценка каждому потенциальному загрязнению. Например, наличие общего органического углерода говорит о присутствии среды для роста и развитии микроорганизмов; наличие хлора вызывает разрушение мембран; высокая электропроводность говорит о наличии солей, которые могут влиять на технологический процесс. 

Также важно наличие актуальных чертежей систем. Очень важно представить инспектору как можно более детальную принципиальную схему. Все компоненты на чертежах должны быть идентифицированы и соответствовать актуальной спецификации. В документации должны присутствовать допустимые значения критических параметров, например, уровень в емкостях, скорости потока, температура в разных точках системы и на фильтрах в разных режимах. Также должны отображаться соединения с указанием типа уплотнений.

Изометрические схемы должны подтверждать безопасность санации и стерилизации системы.

Электросхемы запрашиваются инспекторами не часто, но это не повод не уделять им внимания. Они важны для эксплуатации и часто требуются для устранения неисправностей.

Необходимо проводить расследование каждого отклонения. К отклонениям относятся как выходы значения параметров из установленных пределов, так и несоответствия по порядку проведения процедур, например, пропущенные калибровки, либо ошибочные операции, например, неправильная установка уплотнений или шлангов. Необходимо определить, имеет ли отклонение тенденциозность, и помимо немедленных действий предпринять корректирующие и превентивные действия. Например, при разрыве мембраны безопасности емкости немедленными действиями является замена мембраны и проведение санации.

Отбор проб является критичным местом при инспекциях. Необходимо определить места отбора проб так, чтобы пробоотбор был репрезентативным и не добавлял рисков. В точках отбора необходимо реализовать принцип репрезентативности: отбор проб должен производиться в тех же условиях, в которых среда подается на производство. 

Много нюансов возникает при использовании шлангов, и в приложении к документу описаны конкретные эпизоды, имевшие место при инспектировании. Необходимо понимать разницу между точкой отбора, и точкой присоединения к процессу, и зона между этими точками зачастую выпадает из внимания и генерирует много рисков.

Необходимость соответствия GAMP 5, 21 CFR Part 11 и применение компьютерной валидации в настоящее время является трендом. Необходима система разграничения доступа и отслеживание всех действий с системами автоматизации. При этом права администратора должны быть доступны строго ограниченному кругу пользователей. 

Предприятие должно иметь политику хранения данных. Ожидается и дальнейший рост требований, и поэтому следует ожидать полного отказа от хранения данных на бумаге. Данные по чистым средам рекомендуется хранить 10-30 лет. Аудит системы хранения данных следует проводить раз в 1-3 года.

В качестве эпиграфа к разделу, посвященному санации, помещена цитата из Канадского GMP – «эксплуатируйте систему так, чтобы избежать контаминации». Я бы пошел дальше и добавил – проектируйте и стройте систему так, чтобы избежать контаминации. Если система нуждается в регулярной санации – это плохая система. Хорошая система распределения фармакопейной воды должна обладать свойством самоочищения. Но, в любом случае, возможность санации должна быть предусмотрена, как восстановительная мера. И необходимо предоставить инспекции доказательство эффективности процедуры санации, например, записи с температурных датчиков в процессе стерилизации. Если в системе образуется биопленка, необходимо не только ее удалить, но и разобраться с причинами ее образования.

Техническое обслуживание должно проводиться согласно утвержденному плану, в установленные сроки, и должным образом документироваться. Должен создаваться склад запчастей и определена процедура определения необходимости замены – например –модули электродеионизации меняются по падению силы тока, либо по времени, либо по часам отработки. Возможно также устанавливать минимум по каждому параметру, и использовать принцип «что наступит раньше».

При определении периода калибровки приборов должны приниматься во внимание рекомендации изготовителя прибора, и уровень надежности измерений, основанный на анализе рисков. Результаты калибровки должны быть задокументированы, срок истечения калибровки должен отслеживаться. Датчики электропроводности должны калиброваться без компенсации температуры. На наших фармпредприятиях часто используется периодическая поверка приборов, что в принципе не противоречит политике рискориентированного подхода.

Система обучения подразумевает наличие должностных инструкций, создание учебного плана, проведение и документирование обучения, периодическая актуализация программы и системы обучения для обеспечения его эффективности.

В заключительной главе документа отмечается, что с системами чистых газов проблем меньше, так как за последние 20 лет нормативы претерпели меньше изменений, чем нормативы для фармакопейной воды. Проблемой в старых системах чаще всего является невозможность поддерживать микробиологическую чистоту и отсутствие должного уровня автоматизации. Старые системы распределения, как правило, выполнены из непригодных материалов и содержат застойные зоны. На старые системы отсутствует какая-либо валидационная документация. Некоторые старые системы можно исправить, доукомплектовать и провалидировать. Некоторые системы возможно эксплуатировать при регулярном выполнении процедур санации и стерилизации. 

Стоит ли продолжать эксплуатировать такую систему или заменить - с одной стороны, является задачей альтернативных издержек. Но, с другой стороны, следуя интересам пациента, всегда предпочтительно переходить на новые системы, соответствующие GMP.